文/陈光耀教授 医师

台北荣民总医院肿瘤医学部顾问/天主教耕莘医院放射手术中心特约医师/菁英肿瘤医学门诊主持人/陶声洋防癌基金会董事长

文章出处:声洋防癌之声 158期

一、前言

癌病最新疗法的特点聚焦在无创、器官保留、多模式治疗。当原发肿瘤的治疗有相当把握时,降低肿瘤复发率和预防肿瘤进一步进展是主要的目标。深层局部热疗在癌病治疗模式上对上述两目标甚为有效。热疗合并放疗和化疗在若干肿瘤已证实对癌患治疗效果有益。本文着重在分析发烧温度范围热疗的生物效应,讨论热疗投放的方法、剂量和如何其它治癌法并用,而且以应用在膀胱癌做例子说明。

二、热疗的基本概念

局部热疗对癌病治疗显示潜在功效的认知,可以追溯到数十年前。因临床实例明显出现之后,热疗治癌的研究便不断演变和进步,亦进展到观察和其它治癌方法综合应用的功效,并深入探求热疗的作用机理。另一方面癌病热疗的多重局限性亦被发现,并可归纳为两点:缺乏对目标组织局部热疗作有效的输热方法和热疗时对温度难以监控。不过近年输热方法巧妙的发展和输热剂量在量测模式工具的卓越成就,让热疗研究人员能更好的产热,并将热能投放到需要治疗效应的体位。因此有好几种肿瘤已进行第二期和第三期临床研 究,并显示对癌患治疗产生效益。

一般而言热疗常和放疗和化疗合并应用在表浅部位的肿瘤,如头颈癌和黑色素瘤,或容易监控温度的体位如子宫颈癌、直肠癌等,热能的生物效应被视为放射促敏剂和化学促敏剂。加热治疗对尿路上皮细胞癌的确呈现有化学敏感性的现象。

三、热疗诱导细胞死亡依靠加热的温度和时间

热疗对肿瘤细胞的生物效应己知是多因素性质如(表一)所示。当温度高于40.50C,会导至细胞直接死亡,这种效益只是热疗的一部份,除了直接致命作用之外,热疗透过细胞、分子和代谢失序促进肿瘤的坏死和凋亡。因此多治疗模式如热疗综合化疗和放疗会创造出加乘的效果,称为热促敏效应(thermosensitisation)。

发烧温度热疗的作用机理

表一、发烧温度热疗的作用机理

细胞曝露在热能下,直接的细胞毒杀分两时程,首先是代谢呈线性的停顿,但这是可恢复的伤害。当温度继续提升,接着进入不可逆转的细胞毒杀作用,高温曝露时间越长,细胞毒杀效应越明显。如(图一)所示,即温度和细胞死亡曲线有很清晢的剂量和效应关系。温度一旦超过43℃,细胞毒杀便从线性飙入幂性(几何级数)上升阶段。虽然不同肿瘤细胞进入幂性死亡所需要的热剂量不同,但获得蛋白质解构和细胞膜破裂的阀值却都落在140 kcal/mol的剂量上。

热疗诱导细胞死亡决定在加热的温度和时间

图1、 热疗诱导细胞死亡决定在加热的温度和时间,低温时细胞生长呈线性抑制且可恢复,高温时出现无可恢复的幂性细胞毒杀作用。

和直接细胞毒杀现象出现的同时,可观察到在细胞周期中S和M期细胞核的脆弱度最大,而G1和G2期对细胞毒杀较具抗性,这个现象据了解部份原因是热休克蛋白有适应性的呈现。至于穿越细胞膜蛋白质的断裂,则和离子传输稳态加上细胞结构伤害有关,最后导至细胞的泡沫化,亦即细胞的凋亡现象。另一方面当温度高于42℃时,RNA和DNA的合成也会降低,虽然当热曝露终止,RNA合成会快速恢复,但DNA的合成会长时间被抑制,因蛋白质的惧水结构部位因加热散开而变成不溶于水。

热疗对肿瘤透过血液供应的改变,形成多面向效应。例如细胞酸中毒导致血管内栓塞,引起肿瘤细胞直接的微器伤害,至于肿瘤血管内皮的差异反应,据了解是热疗关联性血管伤害的可能机理。基于正常细胞对热能有较卓越的调整能力的假设,M.von Aedenne学者推动让末梢血管有热疗效应的全身热疗,如果再加上末梢血管扩张药的使用,会在肿瘤周围组织产生血液供给差异效应,即正常组织比肿瘤有较充裕的血液供应,形成肿瘤内乳酸过多,强化热疗对癌细胞的毒杀作用。

四、热疗合并放疗的应用

热疗合并放疗临床上有更好的治癌效果已在子宫颈癌、乳癌和头颈癌显示。虽然辐射生物学上的细胞毒杀作用会诱发癌细胞DNA的创伤,但部分肿瘤细胞会复发,也许因为细胞次致命及致命伤害有修复能力。分析细胞周期的现象,停止繁殖的肿瘤细胞通常对放射线的照射有较高的抗性,因为此时对致命性的伤害有较好的修复能力。热疗会抑制癌细胞因辐射引起伤害的修复,因此加入热疗会强化放疗的效果。当细胞进入DNA合成期(S),对放射线治疗的抗性增加,却对热疗较为敏感。肿瘤的缺氧细胞对放射线较有抗性,但热疗会增加血流量,改善供氧状态而让癌细胞回复正常的辐射敏感度。以上的观念提示热疗合并放疗有加乘作用,如果加上DNA修复抑制药(Dbait)的应用,已有报告更增加治疗的功效。

五、热疗合并化疗的应用

当病人得了无法手术的癌病,或癌病复发、转移,化疗是最常用的疗法。但化疗存在非常严重的问题,包括疗效不确定、抗药性和严重的副作用。已知热疗会增加下列抗癌药的疗效如:Paditaxel, Docetaxel, Gemcitabine, Oxaliplatin和Irinotecan。热疗会提升化疗的功效有下列理由:进入癌细胞的药量增加造成癌细胞膜的伤害、减少氧自由基的去毒作用、DNA的伤害增加、DNA伤害的修复减少。此外有研究报告热疗会避免抗药性的发生,肿瘤血流量因热疗增加而提高抗癌药的浓度,对正常细胞却因加速药量的流散和新陈代谢的调理而减轻副作用。另一方面某些抗癌如:5-fluorrpuracil, Gemcitabibe, Oxaliplatin有强化免疫功能作用,因这些药会诱导细胞毒杀性T淋巴 球(CTLs)对肿瘤的浸润,减少调控T细胞(Tregs)的产生。也就是在癌免疫学上经由往上调控达到强化药物加免疫功能的疗效。癌患如有腹膜腔广泛性转移,化疗是最常用的方法,但预后总是很差,理由是腹膜血浆屏障(peritoneal-plasmabarrier)阻碍血流进入腹膜腔。热疗有突破腹膜血浆屏障功效,让腹膜腔肿瘤吸收更多的抗癌药。如果热疗再加上腹腔内注射抗癌药的化疗模式,比单独使用化疗让腹腔肿瘤累积抗癌药增加。

六、热疗合并免疫治疗的应用

已有研究报告热疗可以强化树突细胞疫苗注射的抗癌作用,其机理是透过向上调控促进伽马干扰素(IFN-γ)的分泌以刺激原生态T细胞,强化树突细胞游走到淋巴器官,避免树突细胞走向凋亡。如癌患每周使用德国公司Heckel HT3000的全身热疗机加热到直肠温度38.5℃并维持高温状态1小时,1小时内体温会继续升高至390C。癌者每周给予CD3-激活T细胞(由患者自体静脉血中分离单核球细胞制备)静脉注射和负载癌基因的树突细胞疫苗皮内注射一次,共注射3-4次,48小时后从皮内注射处检查皮肤反应,可了解树突细胞疫苗及载有癌基因特异性T细胞是否有明显的抗肿瘤反应,即皮肤反应达1.5公分直径(也可用其它免疫功能检测如血中NK细胞)在19例各种癌患临床试验中,12例直肠温度(代表人体中心体温)达38.5℃以上,皮肤反应都会较早先出现。由本次临床试验可知,全身热疗加上树突细胞疫苗和癌基因激活T细胞注射有加强抗肿瘤反应。

七、多学科综合热疗的效应

腹膜腔多发性转移癌多见于原发性的胃癌、结肠直肠癌、阑尾癌和肾上腺癌,热疗式腹膜腔化疗(HIPEC,hyerthermic intraperitoneal chemotherapy)常在肿瘤切 除或加上腹膜切除之后实施,临床执行时抗癌药随伴加热到43℃的生理食盐水灌注入腹膜腔,构成手术、化疗和热疗的并用。为了减少疗后肿瘤复发和转移,胰癌、结肠直肠癌和乳癌在手术切除前常用辅助化疗。但有些恶性肿瘤例如肝内胆管癌手术前因无标准辅助化疗,彻底手术后的复发率非常高,因此病人的预后极差。已有研究报告肝内胆管癌手术切除后给予辅助免疫治疗,一方面给皮内注射树突细胞疫苗,同时静脉注射激活过的T细胞,发现有效的预防肿瘤复发,病人获得长期的存活,其中值五年无癌病进展的存活期和总的存活期分别为18.3和31.9个月,而单做手术切除缺乏术后辅助免疫治疗组的病人相对的只有7.7及17.4个月(P=0.005及0.002)。此外,有辅助免疫治疗病人 在皮内注射处的皮肤反应≥3公分者,预后特别好。前述已有解释,当并用树突细胞疫苗和激活T细胞的免疫治疗时,热疗会激发早期皮肤反应。热疗也会强化继养型免疫治疗(adoptive immunotherapy),即向上调控IFN-γ的分泌以刺激原生态T细胞,加强树突细胞和T细胞流向淋巴器官根据上述种种现象,可见热疗是很有用的辅助疗法。

新辅助化疗并用化放疗治疗某些中晚期癌病的模式早已建立,特别是用在食道癌。这项新辅助疗法改善了长期存活率,但这项疗效的优势有时被明显增加的副作用抵消,尤其是手术后并发症包括心脏及肺脏方面的疾病,化放疗后比较严重。手术前放疗会增加术后缝合渗漏的风险以及其它不利的并发症。如前所述,热疗会增强化疗及放疗的效果,化疗或放疗并用热疗为新辅助治疗模式可能会降低副作用的机率和严重程度,在降低化疗和放疗剂量而能维持或增加抗癌效果则会减少并发症。1995年开始为胸段食道鳞癌临床研究的第Ⅲ期临床研究果显示:采用新辅助化放疗不加或加射频局部热疗,其3年存活率分别为24.2%和50.4%,且没有因治疗步骤而产生并发症。另一项2010年对高危 象的软组织肉瘤病人所进行随机的第Ⅲ期临床研究,病人接受新辅助化疗,药物包括Etoposide,Ifosfamide,Doxorubicin加或不加局部热疗,结果接受局部热疗组的 肿瘤反应率为28.8%,而只接受化疗而没有加热疗者反应率只有12.7%(P=0.002)。

通常手术后期间,因手术的入侵性及鸦片类麻醉药导致病人的免疫力降低,有促进手术后癌转移的倾向,而发烧范围温度的全身热疗则因血中甲种肿瘤坏死因子TNFα和休克蛋白60浓度的增加强化了病人的免疫力,因此全身热疗可用作手术前的新辅助免疫疗法。

八、热疗的负面效应

热疗由于近年加热技术、温度测量术及治疗排程的发展,局部热疗急性和慢性的负面效应很少出现,如有出现也仅属轻微。负面效应包括皮肤灼伤、皮肤疼痛,这些通常自动恢复和消失。在并用热疗方面,放疗引起的毒性不会增加,不过并用化疗时毒性可能加强,因热疗提高药物的功效。极端的例子是热疗并用化疗后引起严重的皮下脂肪和肌肉坏死需要手术治疗,不过很少看到这类报告。局部热疗的副作产生的种类因加热的目标器官、加热治疗机和加热技术不同会有差异。全身热疗如温度太高副作用会很大,包括热感、疲倦、出汗、失水等,因中心体温升高的关系。失水、热病症状、心脏病或血管栓塞都因原有疾病或体能较差而发生。此外,全身热疗有末梢神经毒性风险,因此如有神经退化病如多发性硬化症属热疗禁忌症。另一方面到目前为止从生物效应观察,没有报导过热疗会引起癌的发展有恶化现象。

综合而言,如果使用得当热疗是个方便的治疗法;另一方面为了达到人体深部组织加热,必需注意热疗的安全性,务必避免过量的加热,因为目前仍然很难将热能只投放在癌组织上。当热疗并用化疗和放疗时,在不减少治疗效果下应将这两种治疗的剂量降低,以避免其副作用,热疗正是低伤害而有潜力加强化疗和放疗效益的治疗法。

九、结论

本文综合多篇论文报告热疗对下述的生物特性显示优势:热能压力会降低细胞的存活率,但正常组织比癌组织对热能有较好耐力、热能有强化免疫反应且降低对免疫力的抑制、热疗会抑制癌细胞DNA受损后的修复力、热疗会让癌细胞吸入更多的抗癌药、癌细胞对热及放射线的敏感性因处于不同细胞周期的位置而异,有助于两种疗法的合并使用。以目前能采购得到的热疗机,单独作为治癌之用力量还不足,不建议单独使用无创热疗治癌,但越来有越多的体外和体内使用的研究报告,显示热疗和免疫治疗、放疗、化疗和外科手术并用会改善抗癌的疗效。

主要参考文献

  1. Y Yagawa et al. Cancer immunity and therapy u s ing hyper thermia with immunotherapy, radiotherapy, chemotherapy, and surgery. J Cancer Metastasis and Treat 2017;3:218-230.
  2. E N Rampersaud et al. Hyperthermia as a treatment for bladder cancer. Oncology J. 2010; Vol: 24, Issue:12.