全球对抗癌干细胞的药物研发,主要以中药/天然物为对象,目前已知至少有49种天然物具有抑制癌干细胞的活性,但单独使用的效价都有限,国际普遍认知协同组合(synergistic combination)是一个最佳策略,因此中药天然物的使用应以复方为主,相当符合赖医师的研究结果,迄今已发表至少15篇相关国际论文,包括: 美国医师中药配方(JP-1)、韩国医师韩药配方(MSC500, KG-135)、香港医师中药配方(THL)、以及台湾新颖樟芝抗癌成分HS7、ET2P3 、酵母硒加鱼油、小分子褐藻醣胶。中药 / 天然物对类癌干细胞之有效作用,提供一个未来临床应用最值得开展的方向,包括结合到正统治疗来增强化放疗的效果,及应用到正统治疗后作为预防癌症之转移及再发之用。

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牛樟芝

三萜类是一种化学成分,普遍存在于菌菇类植物当中,一般灵芝约含有20至50种三萜类,但野生红樟芝却含有两百多种,成分及结构比较完整丰富。樟芝中三萜类及其它相关成分,能够阻断癌细胞血管新生及降低转移、诱导癌细胞的凋亡,清除癌干细胞,进而加强了化疗、放疗的效果。

赖基铭医师研究中,以野生红樟芝的菌丝作为培养基础,经栽培三个月,成功培育出子实体,并从中找到数个三萜类之外的化合物新成分。研究小组实验室先从癌细胞株中分离出癌干细胞,再将三萜类相关化合物与癌干细胞一起作用,结果发现,确实有抑制癌干细胞增殖的作用,并诱导其走向凋亡。

早期原住民喜欢喝酒,常常宿醉,在口耳相传下,台湾特有种牛樟树的腐木空心树干所长出的野生红樟芝,就成了原住民改善宿醉造成的头痛及口干舌燥等症状的秘方。「野生红樟芝可以说是台湾国宝!」赖基铭医师指出,全世界只在台湾牛樟木上生长的红樟芝,具有两百多种可抑制癌细胞的三萜类及其它相关成分,另外,红樟芝也含有丰富的多醣体,能够提高免疫力。众多实验模式结果都证实了牛樟芝在抑制癌细胞的效果。但赖医师强调经比对台湾各式牛樟芝的产品,有实际研究其分子调控机制而达到疗效的并不多,应谨慎选择。

小分子褐藻醣胶

台湾研究团队开始萃取褐藻醣胶并做结构改变,大约是近十年左右光景,最大差别在国外的褐藻醣胶分子大小是两万到十二万之间,台湾透过生物水解技术,可让分子变成六百左右的小分子。在多项的研究发现,小分子的生物活性更强,大约增加五倍有效性,生物调控作用广度更大,可以诱导凋亡、抑制血管新生,进而抑制癌细胞转移及侵入周围组织,另外还有诱导癌细胞良性分化的作用。在高雄医学大学大肠直肠癌的临床研究上,可以观察到有使用小分子褐藻醣胶的对照组,有较好的化疗耐受力及预防复发,临床受益率高达 92.8%。

诱导良性分化,是癌症新治疗的研究趋势!过去已知可以有效诱导良性分化的治疗作用是应用在血癌,至于在其它如肝癌、肾癌、恶性脑瘤也可以看到诱导分化的好处。基础研究指出小分子褐藻醣胶,应用在恶性脑瘤方面,发现可以使恶性脑瘤的细胞走向良性的神经细胞,进而抑制脑癌细胞不再成长;此外,还看到小分子褐藻醣胶调控诱导分化的蛋白与基因。

中药及天然物精华

传统中药一直是癌症辅助治疗的主轴,因为历史悠久,那些长期服用有毒性的中药会自动被淘汰,加上中药抗癌的现代研究的阻力,已是全球炙手可热的新潮流,借助当今科学的研究平台,中药如何造成癌细胞的抑制作用,其分子机制已逐渐明朗。

传统抗癌中药复方的理论根据有: 1.去邪毒(清热解毒),2.去瘀血(活血化瘀),3.去虚寒(补正益气),4.去肿结(消结散肿),5.正免疫(扶正培本),但缺乏现代理论验证及临床试验。赖医师长期投入中药抗癌理论研究,初步归纳以下的抗癌机制包括:

  1. 诱导凋亡(Induction of apoptosis)。
  2. 造成基因低甲基化(DNA hypomethylation)。
  3. 调控细胞周期停顿(G2/M arrest)。
  4. 阻断恶性增生信号传递路径(Inhibition of signaling pathways)。
  5. 抑制癌细胞侵犯性及减少血管新生(Anti-migration, anti-invasion and anti-angiogenesis)。
  6. 放射治疗的增敏作用(下调Rad51, G2/M arrest)。
  7. 抑制类癌干细胞(Elimination of cancer stem-like cells)。

全球研发对抗癌干细胞的药物,主要以中药/天然物为对象,目前已知至少有49种天然物具有抑制癌干细胞的活性,但单独使用效价有限,国际普遍认知协同组合(synergistic combination)是一个最佳策略,指出中药的使用应以复方为主,相当符合赖医师的研究结果,迄今已发表至少15篇国际论文,包括: 美国医师中药配方(JP-1)、韩国医师韩药配方(MSC500, KG-135)、香港医师中药配方(THL)、以及台湾新颖樟芝抗癌成分HS7、ET2P3 、酵母硒加鱼油、小分子褐藻醣胶。中药 / 天然物对类癌干细胞之有效作用,提供一个未来临床应用最值得开展的方向,包括结合到正统治疗来增强化放疗效果,及正统治疗后作为预防癌症之转移及再发之用。

近两年台湾有识之士,本着过去中药抗癌经验及研究的累积,独创一个新的组合,由台湾自主研发,堪称中药口服液剂型的第二代。

近年来中药口服液相当盛行,根据赖基铭医师的最新研究中,发现有些中药口服液,可以有以下的生物效应:

  1. 选择性对癌细胞的有抑制成长及群落形成的能力,包括肺癌、肝癌、乳癌及胰脏癌。
  2. 对大肠癌及其抗药性细胞株的细胞群落,有抑制群落数目能力。
  3. 对胰脏癌及其抗药性细胞株和肺癌细胞株的细胞群落,皆有相似的抑制群落数目能力,并呈现剂量依赖反应。
  4. 在诱导癌细胞凋亡方面,发现中药口服液能有效造成肺癌、大肠癌及其抗药株的凋亡,而抗药性细胞更为敏感,此现象也发现在胰脏癌细胞及其抗药株。

标靶治疗

近年来癌症基因逐渐被破解,让癌细胞分裂成长的特质曝光,进而开展更多的标靶治疗药物,比起传统治疗方式对正常细胞的伤害更小,目前常用的标靶药物可归类三大类:(1)抑制血管新生,(2)阻扰癌细胞成长讯号通路,(3)抑制癌细胞的表面抗原及其相关讯号传递。

从1997年第一个标靶单株抗体药物MabThera上市,接着Imatinib、Herceptin、Avastin、Erbitux 、Iressa、Sutent和Nexavar在临床上广泛应用,至今已历经二十年。近年来,标靶药物不但提供癌症医师在临床上的新选择,甚至有一些过去认为棘手的癌症,如末期肺癌、肝癌和肾癌,都因为新型标靶药物的问世,病人存活率有显著提升。不可讳言,标靶药物已成为癌症药物研究上最热门的项目之一,将与癌症干细胞和癌症疫苗成为21世纪人类对抗癌症之重要手段之一,透过经验丰富医师的判断充分沟通、精准用药,让癌症逐渐变成可控的慢性疾病。

热治疗

目前癌症治疗的方式不外乎手术、化疗、放射线治疗及荷尔蒙治疗,深层热治疗是利用肿瘤本身散热功能不佳的特性,在肿瘤局部加热升温,将肿瘤区域加热到40-43℃,以干扰癌细胞对DNA的修补及复制,导致其无法增生,并加速凋亡,进而提升化疗与放疗效果。以往传统治疗方式,因肿瘤血管结构异常,周围组织血流供应量不足,导致肿瘤局部环境缺氧,进而使组织局部酸碱值转为酸性,影响基因表现,使得癌细胞对化疗、放疗产生抗性并增加转移的机会,许多治疗的效果因此大打折扣。深层热治疗能针对肿瘤聚焦加热,而周围正常组织细胞因有正常血管分布,拥有良好散热功能,仍维持正常温度,不会受到任何损伤。

热治疗的方式是在病人进行放疗、化疗的前后2小时内加入热疗疗程,或同时进行,透过提升血液循环,让药物深入患部,达到最好的疗效。适合于子宫颈癌、子宫体/内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、直肠癌等深层骨盆腔恶性肿瘤、软组织恶性肉瘤病人,可运用于局部、深部的再发肿瘤,加强化、放疗的效果,有助抑制不断再发的肿瘤,为癌症病人提供治愈的新契机。

癌细胞也有热阻抗作用,特别是癌干细胞,热阻抗作用主要是癌细胞产生热休克蛋白及其相关讯号通路的调升,赖医师的研究有突破性的发现,一些癌症辅助治疗的天然物,可以降低癌细胞的热休克蛋白,因此若合并使用,会降低热阻抗作用,而强化热疗的临床效果。

热疗对化学治疗及放射治疗有辅助、加乘作用,不过若体内装有心脏节律器等金属材质的医材、半年内曾发生中风或有严重的心血管疾病、疼痛知觉反应明显降低,或是有弥漫性血管内凝血不全的患者,必须由医师针对个案评估,决定是否适合进行热疗。

免疫治疗

免疫系统是由许多不同功能的先天及后天免疫细胞组成,主要是用来抵御外来病菌的侵入,以免受到感染,是人体防御的重要机制。而掌管免疫系统的T细胞产生缺陷或失能时,就容易造成癌症的恶化,因为T细胞是攻击癌细胞的主力,T细胞上的PD-1,会被癌细胞上的PD-L1结合麻痹而造成失能,目前最热门的对抗T细胞上的PD-1或癌细胞上的PD-L1受体的抗体,又称免疫检查点抑制剂,分别以这些抗体去结合这些受体,让麻痹失能的T细胞再度活化,因而回复整体的免疫作战力。T细胞在进行攻击前必须先经由树突细胞的「教育训练」后,才能精准攻击癌细胞。

免疫检查点抑制剂使用时,若再配合化疗、放疗、标靶药物、免疫治疗或全身热疗,都可以加强疗效,例如单一免疫检查点抑制剂有效性平均在15至25%之间,若采用合并治疗可以扩大免疫治疗的效果达一倍以上,可预见的未来癌症免疫治疗将更多元化,是治疗癌症的明日之星。

由于免疫检查点抑制剂的疗效,虽然已被印证在黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、口腔癌、肾细胞癌、霍奇金氏淋巴癌、胃癌及肝癌等有一定的疗效,使用anti-PD1 或 anti-PD-L1 二者无差异,但其有效性平均在15~25%之间,如何提高其疗效,全球普遍的共识为:

  1. 选择适当的病人,如PD-L1高表达或突变量大(mutation burden)的癌细胞。
  2. 合并化疗、放疗,以增加新抗原(neo-antigen)的产生。
  3. 合并大量培养的免疫细胞(adoptive cell transfer)输注(NK/CIK/γδT, NKT, DC-CIK, DC vaccine, CAR-T)。
  4. 合并使用标靶药物(TKI):Avastin, EGFRi。

赖医师最近研究发现,整合辅助治疗中的天然物,包括酵母硒加鱼油小分子褐藻醣胶都可以调降癌细胞及癌干细胞PD-L1的表达,降低对T细胞的麻痹,进而恢复其活力,因此对人体免疫力的协调,将发挥整合辅助的力量。